整合机制建模与机器学习研究肿瘤抗原调控下的 CD4+/CD8+ CAR-T 细胞动力学
定量方法
2026-03-11 v2 细胞行为
摘要
嵌合抗原受体 T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中取得了显著成功，但患者反应仍然高度可变，且 CD4+ 和 CD8+ 亚群的作用尚未完全阐明。我们提出了一个扩展的 CAR-T 细胞动力学数学框架，该框架明确模拟了 CD4+ 辅助性和 CD8+ 细胞毒性谱系及其与肿瘤抗原负荷的相互作用。基于 Kirouac 等人（2023）的抗原调控记忆-效应-耗竭转换模型，我们的微分方程组通过生物学上合理的饱和相互作用，纳入了 CD4 介导的对 CD8+ 增殖、细胞毒性和记忆再生的调节。敏感性分析确定效应细胞增殖、抗原周转和 CD8+ 扩增速率是治疗结果的主要驱动因素。虚拟患者模拟重现了已报道的 CAR-T 组成的定性趋势，包括相对于仅含 CD8 的制剂，特定 CD4:CD8 比例的产品表现出增强的扩增和肿瘤清除能力，同时也揭示了患者间的变异性和时间依赖性效应。为了评估参数不确定性下患者层面预测的实际限制，我们在关键参数中引入受控噪声，并表明直接的机制分类性能迅速下降。然后，我们证明了一个简单的前馈神经网络可以从噪声输入中部分恢复预测信号，其性能优于朴素基线，同时与机制敏感性保持一致。这项工作将扩展模型定位为一个假设生成器，并说明了当参数不确定性限制预测置信度时，数据驱动方法如何补充机制建模。
引用
@article{arxiv.2509.19536,
title = {Integrating Mechanistic Modeling and Machine Learning to Study CD4+/CD8+ CAR-T Cell Dynamics with Tumor Antigen Regulation},
author = {Saranya Varakunan and Melissa Stadt and Mohammad Kohandel},
journal= {arXiv preprint arXiv:2509.19536},
year = {2026}
}
备注
28 pages, 9 figures