通过 de novo 肽段设计揭示 T 细胞受体特异性图景
定量方法
2025-09-05 v2 机器学习
摘要
T 细胞在适应性免疫中发挥关键作用，通过对多样化病原体发挥特定反应。T 细胞受体（TCR）与呈递在主要淋巴细胞抗原呈递复杂（MHC）上的病原体来源肽段之间的有效结合可介导免疫反应。然而，由于 T 细胞反应性功能数据的有限，预测这些相互作用仍然具有挑战性。本文介绍了一种计算方法，用于预测 TCR 与 MHC I 等位基因呈递的肽段相互作用，并设计针对特定 TCR-MHC 复合物的新型免疫原性肽段。该方法利用 HERMES（基于结构的、受物理指导的机器学习模型），该模型在蛋白质宇宙上训练，用于根据局部结构环境预测氨基酸偏好。尽管未直接在 TCR-pMHC 数据上训练，HERMES 的隐式物理推理仍使我们能够准确预测 TCR-pMHC 结合亲和力以及 T 细胞活性，涵盖多样化的病毒表位和癌症新抗原，达到 0.72 的实验数据相关性。基于我们的 TCR 识别模型，我们开发了一种用于 de novo 设计免疫原性肽段的计算协议。通过针对面向病毒和癌症肽段的三个 TCR-MHC 系统进行实验验证，我们展示了我们的设计——最高可比本机序列多置换五个氨基酸——达到 50% 的 T 细胞活化成功率。最后，我们使用该生成框架量化了 various TCR-MHC 复合物的肽段识别图景的多样性，为人类和小鼠中的 T 细胞特异性提供了关键见解。我们的ethods 提供了一种用于免疫原性肽段和新抗原设计以及评估 TCR 特异性的平台，为设计工程化 T 细胞疗法和疫苗提供了计算框架。
引用
@article{arxiv.2503.00648,
title = {T-cell receptor specificity landscape revealed through de novo peptide design},
author = {Gian Marco Visani and Michael N. Pun and Anastasia A. Minervina and Philip Bradley and Paul Thomas and Armita Nourmohammad},
journal= {arXiv preprint arXiv:2503.00648},
year = {2025}
}