T 细胞受体生物物理共特异性规则的数据驱动发现

T 细胞受体（TCR）与其配体之间的生物物理相互作用决定了细胞免疫反应的特异性。然而，受体和配体的巨大多样性使得在不同配体产生的不同结合亲和力景观中发现可推广的规则具有挑战性。在此，我们提出了一个优化框架，用于发现预测 TCR 是否对配体共享特异性的生物物理规则。将此框架应用于与一系列 SARS-CoV-2 肽相关的 TCR，我们系统地刻画了共特异性如何依赖于受体之间氨基酸差异的类型和位置。我们还证明，推断出的规则可以泛化到与训练期间所见任何配体高度不相似的配体。我们的分析表明，取代氨基酸之间立体性质的匹配对于受体共特异性更为重要，而决定进化可替代性的疏水性质则次之。我们的分析还量化了不与肽直接接触的位置对特异性的重要程度。这些发现突出了数据驱动方法在揭示支撑适应性免疫反应特异性的分子机制方面的潜力。