全原子模拟揭示单点突变如何促进丝氨酸蛋白酶抑制剂错误折叠
生物大分子
2018-06-19 v2 软凝聚态物质
生物物理
摘要
蛋白质错误折叠与许多疾病有关，包括丝氨酸蛋白酶抑制剂病(serpinopathies)。对于典型抑制性丝氨酸蛋白酶抑制剂 {\alpha}1-antitrypsin (A1AT)，突变可导致蛋白质缺乏引起肺病，错误折叠突变体可在肝细胞中积累导致肝病。利用基于最近开发的 Bias Functional 算法的全原子模拟，我们阐明了野生型 A1AT 如何折叠以及疾病相关的 S (Glu264Val) 和 Z (Glu342Lys) 突变如何导致错误折叠。有害的 Z 突变在早期破坏折叠，而相对良性的 S 突变显示晚期轻微错误折叠。许多抑制突变缓解 Z 突变的影响，对这些突变体的模拟有助于阐明在 Z 错误折叠中空间位阻冲突和静电相互作用的相对作用。这些结果展示了原子事件与疾病严重性之间的显著相关性，并揭示了将链偏离正确折叠路径的机制。
引用
@article{arxiv.1707.05019,
title = {All-atom simulations reveal how single point mutations promote serpin misfolding},
author = {Fang Wang and Simone Orioli and Alan Ianeselli and Giovanni Spagnolli and Silvio a Beccara and Anne Gershenson and Pietro Faccioli and Patrick L. Wintrode},
journal= {arXiv preprint arXiv:1707.05019},
year = {2018}
}
备注
Final version. Supplementary Information included