用于早期临床试验中识别零膨胀生物标志物的双步检验

在早期临床试验中，预测性生物标志物可能识别出受实验疗法益处的亚群，即使总体平均疗效微乎其微。最近提出的非参数相互作用检验，如平均Kolmogorov-Smirnov 方法 (Average Kolmogorov-Smirnov Approach, AKSA)，避免了预先设定的生物标志物分割点和模型假设，但当生物标志物分布为零膨胀时，其检验功效会下降。我们提出了一种双步检验方法，将分析分为针对生物标志物阴性患者的尖峰检验 (spike test) 和针对生物标志物阳性患者的尾部检验 (tail test)，随后采用Fisher 或 Brown 方法合并得到的 p 值。该设计隔离了不同预测效应的来源，减轻了稀疏效应的稀释，并通过置换校准保持确切的第一类错误控制。我们推导了理论性质，表明该检验在预测效应集中于尖峰或尾部亚群时，既保持名义检验水平，又比AKSA提高检验功效。大量仿真结果证明，在各种零膨胀率、样本量和偏斜生物标志物分布下，该方法均能稳健地控制第一类错误。我们还在仅有尖峰效应、仅有尾部效应以及混合效应等情形下Demonstrated consistent power gains. 本方法为稀疏生物标志物分布的早期试验提供了实用且灵活的工具，使其能够更可靠地识别预测性生物标志物，以指导后续试验的开发。