强选择显著增加蛋白质长期进化中的上位性相互作用

残基间的上位性相互作用决定了蛋白质的适应性并塑造其进化轨迹。当蛋白质经历环境变化时，它处于强大的选择压力下以在新的适应度景观中寻找峰值。已有研究表明，强选择会增加上位性相互作用以及适应度景观的崎岖度，但对于在蛋白质长期进化过程中上位性相互作用如何在选择下变化却知之甚少。在此，我们利用从接受治疗和未接受治疗的患者中收集的近十年的蛋白酶序列，分析了人类免疫缺陷病毒 1 型（HIV-1）蛋白酶的上位性进化，以理解上位性如何变化以及这些变化如何影响蛋白质的长期进化能力。我们使用一种信息论代理来量化位点间的共变异，并表明正信息是检测大多数情况下上位性的必要（但非充分）条件。我们分析了序列数据中包含的蛋白质进化轨迹的“化石”，并表明在强选择下上位性持续丰富，但对于环境未变的蛋白质则不然。上位性的增加补偿了由治疗引起的序列变异性所导致的信息损失，并促进了在日益崎岖的治疗适应度景观中的适应。虽然人们认为上位性在适应早期通过跨越谷值来增强进化能力，但当景观变得崎岖时，它可能会阻碍后期的适应。然而，我们没有发现证据表明 HIV-1 蛋白酶在适应不断变化的药物环境 9 年后已达到其进化潜力。