蛋白质演化中 epistasis 的涌现时间尺度

我们引入一个 data-driven 的蛋白质演化 epistatic 模型，能够生成涵盖从单个突变到发散同源序列的不同时间尺度的演化轨迹。我们的 in silico 演化包括随机核苷酸突变、插入和删除，以及通过通过生成概率模型推断的 fitness landscape 来建模 selection。我们证明，所提出的框架准确再现了 short-time (实验) 和 long-time (自然) 蛋白质演化的序列统计数据，表明也适用于相对 data-poor 的中间演化时间尺度，这些时间尺度目前无法通过演化实验获得。我们的模型揭示了 epistasis 的高度集体性质：突变的 fitness 效应在发散序列背景中逐渐变化，而非通过 individual 突变之间的强相互作用作用。这种集体性质触发了长演化时间尺度的涌现，将序列背景内的 fast mutational processes 与背景本身慢慢演化过程分开。该模型定量再现了如 contingency 和 entrenchment 以及在 distant homologs 的 deep mutational scanning 实验中观察到的 predictability loss 等 epistatic 现象。它从而深化了我们对 mutation 与 selection 在塑造蛋白质多样性和 novel function 方面相互作用的理解，允许统计性地预测演化，并挑战以往以 independent-site 模型为主的蛋白质演化观点，这些模型无法捕捉 epistasis 的根本重要性。