蛋白质稳定性与功能的突变效应及上位性的生物物理推断
生物大分子
2018-12-03 v2 种群与进化
定量方法
摘要
理解蛋白质序列、功能和稳定性之间的关系是生物学中的一个基本问题。尽管高通量方法已产生大量序列-功能配对，但功能测定并不能区分突变是直接影响功能还是使蛋白质不稳定。在此，我们引入一种统计方法，通过结合许多突变变体的信息，从高通量结合测定中推断潜在的生物物理学。我们将描述结合、未结合和解折叠状态的热力学模型拟合到蛋白质 G 结构域 B1 与 IgG-Fc 结合的高质量数据上。我们推断出一个能量景观，其中每个替换具有独特的折叠和结合能量，从而详细展示了突变如何影响整个蛋白质的折叠和结合。我们以物理单位准确推断每个变体的折叠能量，并由独立数据验证，而先前的高通量方法只能测量稳定性的间接变化。虽然我们假设加性的序列-能量关系，但由于结合分数与能量的非线性关系，其具有上位性。尽管能量中无上位性，我们的模型解释了结合分数中观测到的大部分上位性，其余的上位性标定了构象动态区域。
引用
@article{arxiv.1802.08744,
title = {Biophysical inference of epistasis and the effects of mutations on protein stability and function},
author = {Jakub Otwinowski},
journal= {arXiv preprint arXiv:1802.08744},
year = {2018}
}