受体串扰的随机网络模型预测抗血管生成效应

癌症侵袭和转移依赖于血管生成。血管生成过程中发生的细胞过程（生长、迁移和凋亡）受信号分子的严格调控。因此，理解细胞如何合成由关键外部刺激引发的多种生化信号，可导致开发对抗癌症的新治疗策略。面对来自众多实验室使用各种测定法生成的海量离散实验数据，理论信号转导模型提供了一个提炼这些大量数据的框架。此类模型提供了提出和检验新假设的机会，并可用于做出实验可验证的预测。本研究首次提出了一个网络模型，突出了参与血管生成的关键受体（即生长因子、整合素和钙粘蛋白受体）之间的串扰。根据可用的实验数据，我们构建了受体串扰的随机布尔网络模型，并在具有噪声产生函数的连续时间布尔动力学下，系统地分析了网络的动态稳定性。我们发现信号转导网络对外部信号表现出稳健且快速的响应，独立于细胞内部状态。我们推导出了一个将外部刺激映射到细胞表型的输入 - 输出表，该表对分子噪声具有极高的稳定性，但有一个重要例外：关键信号分子 RhoA 和 Rac1 之间的振荡反馈回路在任意低噪声下均不稳定，导致 erratic、功能失调的细胞运动。最后，我们表明该网络表现出随噪声增加而增加的凋亡响应率，表明程序性细胞死亡的概率取决于细胞健康状况。