小鼠胚胎干细胞的多能性的随机与动力学视角

多能胚胎干细胞因其自我更新和分化为所有主要细胞系的先天能力而对生物医学研究至关重要。退出或维持多能状态的重大决定受复杂基因调控网络调控。转录组学的最新进展使得推断多能性调控网络的基本拓扑成为可能。然而，推断的网络拓扑仅编码布尔信息，而对基因表达中动力学和分子噪声的作用保持沉默。这些特征被广泛认为是功能性决策所必需的。在此，我们开发了一个框架，将布尔级网络扩展为考虑个体遗传开关和启动子结构的模型，从而允许对分子噪声、外部信号和网络拓扑的作用进行机制性探究。我们证明该网络的多能状态是一个宽泛的吸引子，对基因表达的变化具有鲁棒性。另一方面，退出多能状态的动力学显著受到源自遗传切换事件的分子噪声的影响，这使得细胞对胞外信号更加敏感。最后我们表明，仅全局基因切换速率即可显著重塑稳态概率景观，这可作为全局表观遗传修饰如何对多能状态的稳定性施加控制的代用指标。