抗生素治疗方案的理性设计

开发在抗生素耐药性出现后恢复敏感性的可靠方法已被证明是难以实现的。更深入地理解抗生素给药与耐药性进化之间的关系是克服这一挑战的关键。在此，我们提出了一种数据驱动的数学方法，用于制定能够逆转抗生素耐药性决定因子进化的治疗方案。我们为 16 种 TEM $\beta$-内酰胺酶基因型生成了适应性景观，这些基因型从野生型基因型 TEM-1 变化到四种氨基酸取代的所有组合。我们确定了每种基因型在接受 15 种$\beta$-内酰胺抗生素中每一种处理时的生长速率。通过使用生长速率作为适应度的度量，我们利用两种不同的模型（即相关概率模型 (CPM) 和等概率模型 (EPM)）计算了每种$\beta$-内酰胺治疗中每种氨基酸取代的概率。随后，我们在 15 种治疗方案中进行了穷举搜索，寻找从 16 种基因型中的每一种返回到野生型 TEM-1 的取代路径。我们确定了那些能以最高概率选择氨基酸取代的逆转并使 TEM 返回野生型状态的治疗路径。对于 CPM 模型，优化概率范围在 0.6 到 1.0 之间。对于 EPM 模型，优化概率范围在 0.38 到 1.0 之间。对于起始和结束基因型均为野生型的周期性 CPM 治疗方案，概率在 0.62 到 0.7 之间。总体而言，本研究表明，通过抗生素治疗方案逆转耐药性进化具有前景。