通过 Collateral Sensitivity 优化顺序疗法以最大化抗药细菌的灭绝

抗微生物药抗性（AMR）威胁全球健康。一个有前景且鲜为人知的应对策略是利用 Collateral Sensitivity（CS）——即对一种药物产生耐药后对另一种药物更敏感——的顺序疗法。本文构建了一个包含两种细菌静药抗生素的四基因型随机生死模型，以识别最大化细菌灭绝的切换周期。我们证明，灭绝概率随切换周期呈非线性依赖，呈现阶梯式增加，与离散切换事件相吻合：快速的顺序疗法次优，因为其未允许耐药的演化——这在这些疗法中是一个关键要素。几何分布框架准确预测累积灭绝概率，其中每次切换的灭绝概率随切换周期而上升。我们进一步推导了基于单个耐药突变固定时间的灭绝概率的启发式近似。灵敏度分析揭示，强烈的相互 CS 是本策略成功的必要条件，我们进一步探讨了提高抗生素剂量和更高突变率如何对灭绝概率产生非单调影响。最后，我们讨论了更长的疗法虽能最大化灭绝，但也会导致更高的耐药性，形成最优切换周期的帕累托前沿。我们的结果为体外和临床顺序抗生素疗法提供了定量设计原则，强调了 CS 指导的疗法在抑制耐药演化和根除感染方面的潜力。