罕见变异与复杂疾病的人群遗传学

从高通量基因组测序技术获得的遗传变异噪声信号中识别复杂性状的驱动因素，是当今人类遗传学家面临的核心挑战。我们假设，涉及复杂疾病的变异可能表现出非中性的进化特征。因此，揭示所有变异的进化历史对于复杂疾病研究具有内在意义。然而，这样做需要同时阐明自然选择的作用靶点以及特定人群的种群历史。在此，我们刻画了作用于各类复杂疾病的自然选择机制，并利用人群遗传学模拟评估了大样本中预期的遗传变异模式。我们重点关注那些经历过历史瓶颈随后出现爆炸性增长的种群（这与大多数人类种群一致），并描述了进化上有害的突变与中性突变之间的差异。与多种复杂疾病类别相关的基因表现出比非疾病基因更强的净化选择（purifying selection）特征。此外，通过全基因组关联研究（GWAS）识别出的复杂性状位点，也表现出与反复受到净化选择的区域一致的特征。通过模拟，我们表明种群瓶颈和快速增长使得有害的罕见变异能够以低频持续存在，其时间与中性变异一样长，但低频变异和常见变异往往比中性变异年轻得多。这导致现代人群中很大比例的罕见等位基因具有有害的功能效应，并可能促成疾病易感性。