GRN 纯合突变：意外表型及对病理与分子机制的新认识
生物大分子
2020-11-23 v1 基因组学
神经元与认知
摘要
颗粒蛋白前体基因（GRN）的纯合突变与神经元蜡样脂褐质沉积症 11（CLN11）相关，这是一种罕见的溶酶体贮积障碍，以小脑性共济失调、癫痫、视网膜色素变性与认知障碍为特征，通常于 13 至 25 岁间起病。此病罕见，既往仅报道过四个家系。相比之下，GRN 杂合突变是伴神经元胞质 TDP-43 包涵体的额颞叶痴呆的主要病因。我们在六名新患者中识别出 GRN 纯合突变。表型谱较既往报道广泛得多，依起病年龄呈现两种显著差异的表现。儿童/青少年型以早年起病的经典 CLN11 症状为特征。意外的是，其他纯合患者于 50 岁后表现出截然不同的延迟表型——额颞叶痴呆与帕金森综合征；均无癫痫或小脑性共济失调。本研究的另一主要发现是，并非所有 GRN 突变对颗粒蛋白前体合成的影响相同。部分突变的低效效应得到以下支持：一例纯合剪接位点突变且晚发额颞叶痴呆者体内检测到残存水平的血浆颗粒蛋白前体与低水平正常转录本。这是一项必须纳入基于替代策略的临床试验考量的重要新发现。对一名纯合携带者的首次神经病理学研究为疾病病理机制提供了新见解。神经元蜡样脂褐质沉积症的特征性表现存在。TDP-43 胞质包涵体的缺失与杂合突变的观察显著不同，提示依单或双等位基因状态存在溶酶体与 TDP-43 病理之间的病理转换。一个引人注意的现象是部分神经元核内正常 TDP-43 染色的丢失，这可能是 TDP-43 病理过程先于典型胞质包涵体形成的初始阶段。最后，本研究对遗传咨询与分子诊断具有重要意义。GRN 突变的半显性遗传意味着应向 CLN11 患者的子女与父母提供特异性遗传咨询，因其为具有高痴呆患病风险的杂合携带者。更广泛地，本研究说明遗传变异可依据其单或双等位基因状态导致不同表型，这是遗传诊断面临的一项挑战。
引用
@article{arxiv.2011.10319,
title = {Homozygous GRN mutations: unexpected phenotypes and new insights into pathological and molecular mechanisms},
author = {Vincent Huin and Mathieu Barbier and Armand Bottani and Johannes Lobrinus and Fabienne Clot and Foudil Lamari and Laureen Chat and Benoît Rucheton and Frédérique Fluchère and Stéphane Auvin and Peter Myers and Antoinette Gelot and Agnès Camuzat and Catherine Caillaud and Ludmila Jornéa and Sylvie Forlani and Dario Saracino and Charles Duyckaerts and Alexis Brice and Alexandra Durr and Isabelle Le Ber},
journal= {arXiv preprint arXiv:2011.10319},
year = {2020}
}