肠道微生物群来源的胆汁酸通过与 Nicastrin 亚基相互作用促进 γ-分泌酶活性
生物物理
2023-10-12 v1
摘要
阿尔茨海默病(AD)已成为全球范围内日益普遍的神经退行性疾病。胆汁酸在肝脏合成并经肠道微生物群修饰,在多种生理过程中发挥关键作用,且 AD 患者中其失调已被充分记录。然而,AD 中与微生物群来源胆汁酸相关的蛋白靶点受到的关注有限。为弥补这一空白,我们进行了全面的热蛋白质组学分析,以揭示并理解 AD 中受微生物群来源胆汁酸影响的蛋白靶点。我们的研究鉴定出六十五个独特蛋白作为脱氧胆酸(DCA,源于肠道微生物群的胆汁酸池主要成分)的潜在靶点。其中尤为值得注意的是 Nicastrin 与酪蛋白激酶 1 epsilon。我们发现 DCA 通过与 γ-分泌酶的 Nicastrin 亚基相互作用,显著促进了淀粉样 β 蛋白的形成,而后者是 AD 病理的关键标志。此外,我们观察到 AD 患者尿液中四种胆汁酸(DCA、GHCA、GHDCA 和 GUDCA)水平较健康对照显著升高。而且,AD 患者中 DCA 与胆酸(CA)之比以及甘氨脱氧胆酸(GDCA)与 DCA 之比显著上升,表明负责胆汁酸脱羟基化的生物合成途径存在异常。微生物群来源胆汁酸水平的升高及其与初级胆汁酸比值的改变与 AD 显著相关。总体而言,我们的发现为微生物群来源胆汁酸与 AD 发病机制之间复杂的相互作用提供了关键见解,从而揭示了这一致残性疾病的潜在治疗靶点。
引用
@article{arxiv.2310.07233,
title = {Gut Microbiota-derived Bile Acids Promote Gamma-secretase Activity Through Interactions with Nicastrin Subunits},
author = {Luan Hemi and Li Xuan and Liu Liang-Feng and Li Min and Zhang Wenyong and Luan Tiangang},
journal= {arXiv preprint arXiv:2310.07233},
year = {2023}
}