膜渗透的自由能计算：由强头部基团-溶质相互作用引起的挑战
生物物理
2018-05-16 v1
摘要
理解不同类别分子如何跨生物膜运动是对溶质渗透速率进行预测的先决条件，而渗透速率在药物设计和药理学领域是一个关键因素。我们使用偏置分子动力学计算机模拟来计算并比较几种小分子跨 1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)脂质双层的易位自由能谱，作为确定自由能计算最有效方法的第一步。我们研究精氨酸、钠离子、丙氨酸和单个水分子使用元动力学、伞形采样和副本交换伞形采样技术的易位。在固定的模拟长度内，我们发现所有方法对电中性渗透物产生相似结果，但对极性或带正电分子则不然。我们确定脂质头部基团与溶质之间静电相互作用的长弛豫时间是造成这种差异的主要原因，并表明这种缓慢过程可导致计算出的自由能谱错误地依赖于初始系统构型。我们展示了使用 committor 分析来验证假定过渡态的正确采样，这在我们的模拟中仅通过副本交换计算实现。基于这些结果，我们提供了一些执行和评估膜渗透自由能计算的有用指导。
引用
@article{arxiv.1707.05453,
title = {Free Energy Calculations of Membrane Permeation: Challenges due to Strong Headgroup-Solute Interactions},
author = {Nihit Pokhrel and Lutz Maibaum},
journal= {arXiv preprint arXiv:1707.05453},
year = {2018}
}