肿瘤中耐酸性的演化动力学：一个数学模型

肿瘤中的酸中毒源于代谢重编程与血管功能受损，创造了一个严酷的酸性微环境，从而驱动了耐酸细胞表型的演化选择。本文提出了一个数学模型，以整合表型演化、微环境酸化与肿瘤密度动力学。该模型纳入了三个关键机制：在临界 pH 值以下偏好耐酸细胞的频率依赖选择、应激诱导的表型切换，以及一个正反馈回路（在该回路中，耐药细胞产生过量酸从而加剧选择压力）。本文证明了模型的适定性。在生物学相关的参数区间内的数值模拟表明，两个具有治疗靶向性的参数被确定为耐药性演化的临界分岔参数：基础酸清除率和代表耐酸机制有效性的保护因子。在低可塑性肿瘤中，这两个参数均导致具有强参数相互作用的尖锐分岔：清除和保护效应具有上下文依赖性，治疗干预仅在特定参数范围内有效。在高可塑性肿瘤中，这两个参数产生连续、单调的响应，且具有独立的、可加和的效应。这些依赖于区间的动力学表明，治疗策略应适应肿瘤的可塑性：在前者中，仅针对灌注进行干预通常即可满足要求，尽管如果灌注率接近或超过分岔阈值，可能需要序贯治疗；而在后者中，治疗可能受益于同时针对这两个参数的联合疗法。这些发现表明，低维模型能够识别控制耐药性演化的具有治疗靶向性的参数，从而为预防或逆转耐酸表型的有害效应提供干预建议。