超慢水介导的跨膜相互作用调控 A$_{\text{2A}}$ 腺苷受体的激活

G 蛋白偶联受体内部的水分子最近在一系列晶体结构中受到关注。为了解析内部水分子在 GPCR 活性中的动力学和功能作用，我们利用 $\mu$sec 分子动力学模拟研究了 A$_{\text{2A}}$ 腺苷受体。我们的研究发现，跨膜 (TM) 结构域的水通量随受体状态而变化，且活性态下 TM 通道中的水分子流速比非活性态慢三倍。取决于溶剂 - 蛋白质界面的位置以及受体状态，每个残基处水的平均停留时间从 $\sim\mathcal{O}(10^2)$ psec 变化到 $\sim\mathcal{O}(10^2)$ nsec。特别是，在活性态中表现出超慢弛豫 ($\sim\mathcal{O}(10^2)$ nsec) 的水分子被发现围绕在微开关残基周围，这些残基被认为是 GPCR 功能的活性热点。由水介导接触产生的跨越 TM 结构域的连续变构网络是活性态所独有的，突显了慢速水分子在 GPCR 激活中的重要性。