二进制开关网络的通信调控 A$_{2A}$腺苷受体的激活

G 蛋白偶联受体 (GPCRs) 的动力学和功能受到结合于正构或变构位点的配体类型的精确调控。为了洞察 GPCR 活性配体依赖性调控的结构和动力学起源，我们在显式水和膜环境中对 A$_{2A}$腺苷受体 (A$_{2A}$AR) 的脱辅基、拮抗剂结合和激动剂结合形式进行了总计约 5 $\mu$sec 的分子动力学模拟，并检查了作为分子内信号网络变构热点的 10 个关键结构基序之间的相应动力学和相关性。我们将这 10 个结构基序称为“二进制开关”，因为它们显示出在两种不同状态之间切换的分子相互作用。通过将受体动力学投影到这些产生 $2^{10}$个微状态的二进制开关上，我们表明：(i) 处于脱辅基、拮抗剂结合和激动剂结合状态的受体探索了截然不同的构象空间；(ii) 在这三种受体状态中，脱辅基状态探索的微状态范围最广；(iii) 在激动剂存在下，活性构象通过二进制开关之间的相干耦合得以维持；(iv) 最重要的是，我们的分析表明，位于结合裂隙深处的 W246 既可作为激动剂传感器，也可作为受体激活后续分子内信号的执行器。最后，我们对通过将激动剂插入脱辅基状态生成的多条轨迹的分析强调，受体从非活性形式向活性形式的转变需要破坏 DRY 基序中的离子锁。