癌症体细胞进化过程中的随机隧穿与亚稳态

当增殖细胞群积累特定数量和类型的遗传和/或表观遗传改变时，肿瘤即开始发生。这种顺序获得（表观）遗传改变的种群动力学一直是众多研究的主题。随机隧穿现象是指序列中的中间突变体在产生双突变体之前未在种群中达到固定，该现象已利用多种计算和数学方法进行了研究。然而，该领域仍缺乏全面的解析描述，因为关于固定时间的理论预测仅适用于第二个突变体具有优势的情况。在此，我们在 Moran 模型中研究随机隧穿。通过分析大种群的确定性动力学，我们系统地识别了现有方法所涵盖的参数区域。我们的分析还揭示了某些适应度景观和突变率，在这些条件下有限种群会处于长寿命的亚稳态。这些景观中，最终突变体并非序列中最具优势的，由此产生的亚稳态是突变 - 选择平衡的结果。逃离这些状态由内在噪声驱动，其位置影响隧穿概率。现有方法不再适用。在这些区域中，逃离亚稳态是关键瓶颈；固定不再受限于成功突变谱系的出现。我们利用所谓的 Wentzel-Kramers-Brillouin 方法计算了这些参数区域中的固定时间，并得到了随机模拟的成功验证。我们的工作填补了先前方法留下的空白，并对体细胞种群中多重突变的获得提供了更全面的描述。