建模提示通过共享信号通路联合用药治疗损害突触可塑性的疾病
神经元与认知
2020-10-22 v1
摘要
Rubinstein-Taybi 综合征（RTS）和 Coffin-Lowry 综合征（CLS）等遗传性疾病会导致终身认知障碍，包括学习与记忆缺陷。能否提出药物疗法以改善这些疾病中的学习与记忆？为解答此问题，我们在一个描述晚时相长时程增强（L-LTP）诱导的计算模型中模拟了药物效应。这些及其他疾病中受损的生化通路汇聚于一个共同靶点，即由 CREB 结合蛋白（CBP）等乙酰转移酶催化的组蛋白乙酰化，其促进 L-LTP 所必需的基因诱导。我们关注四类药品：原肌球蛋白受体激酶 B（TrkB）激动剂、cAMP 磷酸二酯酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和 ampakines。模拟表明，每类药品单独使用或可挽救 L-LTP 缺陷。然而，一个潜在的弊端是必须模拟强药物效应（高剂量），这可能产生不良副作用。因此，我们研究了上述四类药品中六种药物配对的效果。这些联合用药以显著更小的药物剂量使受损的 L-LTP 恢复正常。此外，其中三种组合——TrkB 激动剂与 ampakine 配对，以及 cAMP 磷酸二酯酶抑制剂分别与 TrkB 激动剂或 ampakine 配对——在 L-LTP 挽救中表现出强协同作用。因此，我们建议这些药物组合是值得在损害乙酰化、L-LTP 和学习的遗传性疾病动物模型中进行进一步实证研究的有前景的候选方案。
引用
@article{arxiv.2010.11124,
title = {Modeling Suggests Combined-Drug Treatments for Disorders Impairing Synaptic Plasticity via Shared Signaling Pathways},
author = {Paul Smolen and Douglas A Baxter and John H Byrne},
journal= {arXiv preprint arXiv:2010.11124},
year = {2020}
}
备注
Accepted to Journal of Computational Neuroscience