大型生物分子系统中的路径抽样挑战：RETIS 和 REPPTIS 用于 ABL-阿司匹林动力学

预测药物-蛋白质相互作用的动力学对于理解药物疗效至关重要，尤其是在个性化医学中，蛋白质突变可显著改变药物滞留时间。本研究将 Replica Exchange Transition Interface Sampling（RETIS）及其部分路径变体（REPPTIS）应用于调查阿司匹林从 Abelson 非受体酪氨酸激酶（ABL）及其与慢性髓性白血病治疗相关的突变体的解离动力学。这些路径抽样方法提供了对常规方法（需要定性预定义反应坐标）的无偏替代方案。尽管如此，ABL-阿司匹林解离的复杂自由能景观仍然 presents significant 挑战。多个 metastable 状态和正交障碍导致平行的解离路径，使 TIS 方法难以收敛。尽管采用计算效率策略（如异步复制交换），完全收敛仍未实现。本工作对高维生物系统的路径抽样提供了关键评估，讨论了增强初始化策略、先进的蒙特卡洛路径生成移动和机器学习派生反应坐标以提高药物解离动力学预测准确性的必要性，最小化先验知识的依赖。