模拟提示挽救长时程增强的药理学方法
神经元与认知
2014-08-11 v1
摘要
先天性认知功能障碍通常是由于突触可塑性背后的分子通路缺陷所致。例如，Rubinstein-Taybi 综合征 (RTS) 是由于编码组蛋白乙酰转移酶 CREB 结合蛋白 (CBP) 的 cbp 基因突变引起的。CBP 是 CREB 的转录共激活因子，而 CREB 依赖性转录的诱导在长时记忆 (LTM) 中起关键作用。在 RTS 动物模型中，cbp 突变会损害 LTM 和长时程增强 (LTP) 的晚期阶段。为了探索挽救 LTP 缺陷的干预策略，我们扩展了先前的 LTP 诱导模型以描述组蛋白乙酰化，并模拟了由 cbp 突变引起的 LTP 损伤。通过参数变化模拟了可能的药物效应，许多参数变化增加了 LTP。然而，没有任何与已知药物生化效应一致的参数变化能完全恢复 LTP。因此，我们检查了成对的参数变化。一对模拟磷酸二酯酶抑制剂（减缓 cAMP 降解）与去乙酰化酶抑制剂（延长组蛋白乙酰化）联合作用的参数变化恢复了 LTP。重要的是，这些成对的参数变化并未改变基础突触权重。另一对模拟磷酸二酯酶抑制剂与乙酰转移酶激活剂联用的参数变化同样有效。对于这两对参数变化，均存在强烈的加和协同作用。这些结果表明，在减缓 cAMP 降解的同时促进组蛋白乙酰化，可能构成恢复与 RTS 学习缺陷相关的 LTP 缺陷的有前景的策略。更广泛地说，这些结果说明了结合建模与实证研究的策略可能有助于设计有效的疗法，以改善认知障碍中的长时程突触可塑性和学习。
引用
@article{arxiv.1408.1921,
title = {Simulations Suggest Pharmacological Methods for Rescuing Long-Term Potentiation},
author = {Paul Smolen and Douglas A. Baxter and John H. Byrne},
journal= {arXiv preprint arXiv:1408.1921},
year = {2014}
}
备注
21 pages, 4 figures