当前 MD 力场未能捕捉蛋白质结构与涨落的关键特征：以亲环蛋白 A 和 T4 溶菌酶为例

球状蛋白在溶液中发生热涨落，同时保持整体明确的折叠结构。特别地，研究表明球状蛋白的核心结构在通过 X 射线晶体学 versus 基于溶液的 NMR 光谱解析时存在微小但显著的差异。鉴于这些差异，目前尚不清楚分子动力学（MD）模拟能否准确再现蛋白质构象。因此我们开展了跨多种力场与采样技术的广泛 MD 模拟，以探究计算机模拟能在多大程度上捕捉实验观察到的构象系综。通过分析原子坐标与核心堆积的涨落，我们发现 MD 模拟中采样的构象既偏离了 NMR 实验观察到的结构系综，又采样了更大的构象空间。然而，我们发现添加与核 Overhauser 效应测量所得相匹配的残基间距离约束，可使 MD 模拟采样到更接近 NMR 的构象，尽管受限 MD 与 NMR 系综的核心堆积特征之间仍存在显著差异。鉴于 MD 模拟获得的蛋白质结构相比 NMR 解析的结构具有更小且更疏松的蛋白质核心，我们建议未来对 MD 力场的改进应旨在增加蛋白质核心中疏水残基的堆积。