利用深度生成基础模型加速抑制剂发现：针对 SARS-CoV-2 药物靶点的验证
定量方法
2022-10-18 v3 机器学习
生物大分子
机器学习
摘要
为新兴药物靶标蛋白发现新型抑制剂分子被广泛认为是一个具有挑战性的逆设计问题：详尽探索庞大的化学搜索空间是不切实际的，尤其在靶标结构或活性分子未知时。在此，我们通过实验验证了在蛋白质序列、小分子及其相互作用上大规模训练的深度生成框架的广泛效用——该框架不对任何特定靶标存在偏置。作为示例，我们考虑了两个不同且相关的 SARS-CoV-2 靶标：主蛋白酶和刺突蛋白（受体结合域，RBD）。为进行靶标感知的新型抑制剂分子设计，对该生成基础模型执行了蛋白质序列条件采样。尽管仅使用了靶标序列信息，且未对生成模型进行任何靶标特异性适配，在针对每个靶标仅合成的四个候选物中，有两个在体外实验中观察到微摩尔水平的抑制。最有效的刺突 RBD 抑制剂在活病毒中和试验中还对若干变异株表现出活性。这些结果由此确立：一个单一、可广泛部署的用于加速苗头发现的生成基础模型是有效且高效的，即使在既无靶标结构也无结合物信息的最一般情形下亦如此。
引用
@article{arxiv.2204.09042,
title = {Accelerating Inhibitor Discovery With A Deep Generative Foundation Model: Validation for SARS-CoV-2 Drug Targets},
author = {Vijil Chenthamarakshan and Samuel C. Hoffman and C. David Owen and Petra Lukacik and Claire Strain-Damerell and Daren Fearon and Tika R. Malla and Anthony Tumber and Christopher J. Schofield and Helen M. E. Duyvesteyn and Wanwisa Dejnirattisai and Loic Carrique and Thomas S. Walter and Gavin R. Screaton and Tetiana Matviiuk and Aleksandra Mojsilovic and Jason Crain and Martin A. Walsh and David I. Stuart and Payel Das},
journal= {arXiv preprint arXiv:2204.09042},
year = {2022}
}
备注
Revised title, abstract, and text; additional figures