基于 3D 药物构象的生成式分子演化
机器学习
2025-07-29 v1 生物大分子
摘要
近期扩散模型和自回归模型的进展在计算机视觉和自然语言处理等领域取得了突破，但在基于结构的药物设计（SBDD）中的应用仍有限，主要受数据约束制约。为解决训练数据稀缺的瓶颈，我们提出一种名为 MEVO 的演化框架，搭建了规模为十亿级的小分子数据集与稀缺的蛋白-配体复合物数据集之间的鸿沟，有效提升了面向 SBDD 生成模型的训练数据丰度。MEVO 由三个关键组件构成：用于潜在空间中分子表示的高保真 VQ-VAE、用于药物构象引导的分子生成扩散模型，以及集成基于物理评分函数的口袋感知演化策略。该框架高效生成针对多种蛋白靶点的高亲和力配体，经由自由能扰动（FEP）方法预测的结合亲和力得到验证。此外，我们展示了 MEVO 在设计针对 KRAS 高度活性抑制剂方面的能力，该靶点是癌症治疗中具有挑战性的目标，其亲和力与已知高度活性抑制剂相似。凭借高大的适用性和可推广性，MEVO 为各种基于结构的配体设计任务提供了一种高效且数据高效的模型。
引用
@article{arxiv.2507.20130,
title = {Generative molecule evolution using 3D pharmacophore for efficient Structure-Based Drug Design},
author = {Yi He and Ailun Wang and Zhi Wang and Yu Liu and Xingyuan Xu and Wen Yan},
journal= {arXiv preprint arXiv:2507.20130},
year = {2025}
}