CogMol：使用深度生成模型针对 COVID-19 进行靶标特异且选择性的药物设计
机器学习
2020-06-25 v2 定量方法
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摘要
SARS-CoV-2 的新颖性要求开发高效的从头药物设计方法。在本研究中，我们提出一个端到端框架，名为 CogMol（分子的可控生成），用于设计新的类药小分子，以高亲和力和脱靶选择性靶向新型病毒蛋白。CogMol 结合了分子 SMILES 变分自编码器（VAE）的自适应预训练，以及一种高效的多属性受控采样方案，该方案利用在潜特征上训练的属性预测器的引导。为针对未见过的病毒靶标生成新颖且最优的类药分子，CogMol 借助一个蛋白-分子结合亲和力预测器，该预测器使用从大规模语料无监督学到的 SMILES VAE 嵌入和蛋白序列嵌入进行训练。CogMol 框架应用于三种 SARS-CoV-2 靶标蛋白：主蛋白酶、刺突蛋白受体结合域和非结构蛋白 9 复制酶。与训练数据相比，生成的候选分子在分子和化学支架层面均是新颖的。CogMol 还包括用于评估母体分子及其代谢物毒性的多任务毒性分类器、用于合成可行性的化学逆合成预测器，以及用于靶标结构结合的对接模拟的计算机筛选。对接揭示了生成的分子与靶标蛋白结构的有利结合，其中 87-95% 的高亲和力分子对接自由能 < -6 kcal/mol。与已批准药物相比，大多数设计化合物显示较低的母体分子和代谢物毒性以及较高的合成可行性。总之，CogMol 处理具有高通量特异性和选择性的可合成、低毒、类药分子的多约束设计，且不需要框架的靶标依赖微调或靶标结构信息。
引用
@article{arxiv.2004.01215,
title = {CogMol: Target-Specific and Selective Drug Design for COVID-19 Using Deep Generative Models},
author = {Vijil Chenthamarakshan and Payel Das and Samuel C. Hoffman and Hendrik Strobelt and Inkit Padhi and Kar Wai Lim and Benjamin Hoover and Matteo Manica and Jannis Born and Teodoro Laino and Aleksandra Mojsilovic},
journal= {arXiv preprint arXiv:2004.01215},
year = {2020}
}