基于微扰的理论中基于方差的收敛准则的理论解释

在 QM/MM 间接自由能模拟中，QM/MM 修正可通过对炼金哈密顿量偏导数的积分获得，也可来自基于微扰的估计量，包括自由能微扰(FEP)与接受比方法。在使用 FEP 或指数平均时，研究者往往仅采样 MM 态并计算单点能来得出自由能估计。此时会出现样本量迟滞现象，且收敛由偏差消除而非方差最小化决定。已有多种准则被提出以评估收敛问题并有数值研究报道。人们发现包括分布方差、有效样本量、信息熵等在内的准则可用，且它们依赖于分布方差。然而，尚无理论解释。本文给出理论解释以挖掘该问题背后的统计本质。我们证明在高斯近似的指数平均中收敛准则与分布方差相关。进一步，我们证明这些估计量非线性依赖于自由能估计的方差。由于这些估计量常被高估数个数量级，FEP 估计的方差被低估数个数量级。因此，计算该统计不确定性毫无意义。在来自时间序列数据的数值计算中，有效样本量介于 1 与 N 之间，从而证明 EXP 的自由能估计方差介于 0 与 1 (kBT)^2 之间，BAR 介于 0 与 2 (kBT)^2 之间，表明存在不可避免的低估。具体而言，这些估计量的上界依赖于样本量。我们证明有效样本量是重叠标量的函数，并由此可导出重叠标量的取值范围。