一种将参数范围线性组合以求解生物制药控制策略设计空间的方法

根据 ICH Q8 指南，生物制药制造商需提交设计空间（DS）定义作为监管批准申请的一部分，在此情况下，该空间内的工艺参数（PP）偏差不被视为变更，也不会触发监管事后批准程序。DS 可由非线性 PP 范围描述，即一个 PP 的范围以另一个 PP 的特定值为条件。然而，由于操作简便，生物制药生产中通常偏好独立的 PP 范围（线性组合）。尽管某些统计软件支持计算由线性组合构成的 DS，此类方法通常基于对参数空间离散化——一种随 PP 数量增加扩展性很差的方法。此处，我们引入一种新方法，利用数值优化器寻找线性 PP 组合，以在参数空间内计算出最大的设计空间，使得由回归模型预测的关键质量属性（CQA）边界处于接受标准内。我们使用公差区间的预计算近似作为不等式约束，以通过单次矩阵乘法快速评估该边界。该方法的正确性已针对不同已知设计空间的真实情况进行了验证。相较于最先进的基于网格的方法，基于优化器的方法更准确、通常产生更大的 DS，并支持更高维的计算。此外，所提出的加权方案可用于偏好某些 PP 而非其他，从而实现更动态的 DS 定义与探索。更大 DS 所带来的 PP 范围扩大为生物制药制造商提供了更大的操作灵活性。