ToxTree：基于描述符的机器学习模型用于hERG与Nav1.5心脏毒性风险评估
机器学习
2021-12-29 v1
摘要
药物介导的电压门控钾通道（hERG）与电压门控钠通道（Nav1.5）阻断可导致严重心血管并发症。这一日益凸显的担忧已反映在药物研发领域：许多已获批药物频繁出现心脏毒性，导致其使用被中止，或在某些情况下被撤市。在药物发现过程之初预测潜在的 hERG 与 Nav1.5 阻断剂可解决此问题，从而缩短安全药物研发的时间并降低成本。一种快速且经济的方法是使用计算机预测方法在药物开发早期剔除潜在的 hERG 与 Nav1.5 阻断剂。在此，我们提出两个鲁棒的基于二维描述符的 QSAR 预测模型，用于 hERG 与 Nav1.5 风险预测。机器学习模型同时训练用于回归（预测药物效价值）与三类不同效价截断值（即 1M、10M 和 30M）下的多类分类；其中 ToxTree-hERG 分类器是一条随机森林模型流水线，训练于包含 8380 个独特分子化合物的精选大型数据集。而 ToxTree-Nav1.5 分类器是一条核化 SVM 模型流水线，训练于从 ChEMBL 与 PubChem 公开生物活性数据库中获取的 1550 个独特化合物的大型人工精选集。所提出的 hERG 诱导模型在大多数指标上优于 SOTA 已发表模型及其他现有工具。此外，我们首次提出 Nav1.5 风险预测模型，在 173 个独特化合物的外部测试集上取得 Q4 = 74.9% 与二分类 Q2 = 86.7%（MCC = 71.2%）。本项目所用的精选数据集已向公众研究界开放。
引用
@article{arxiv.2112.13467,
title = {ToxTree: descriptor-based machine learning models for both hERG and Nav1.5 cardiotoxicity liability predictions},
author = {Issar Arab and Khaled Barakat},
journal= {arXiv preprint arXiv:2112.13467},
year = {2021}
}
备注
International Conference on Nanoscience and Nanotechnology in Dubai