CardioGenAI：一种基于机器学习的药物再设计框架，用于降低 hERG 毒性
机器学习
2024-08-08 v3 生物大分子
摘要
体外 hERG 离子通道抑制与随后的体内 QT 间期延长（诱发尖端扭转型室性心动过速等心律失常的关键风险因素）之间的联系已得到充分确立，因此仅凭体外 hERG 活性往往就足以终止原本极具前景的候选药物的开发。因此，开发先进方法以在药物开发早期阶段识别具有 hERG 活性的化合物，并提出降低 hERG 毒性且保留靶向效力的重设计化合物，具有极大的研究价值。在本工作中，我们提出了 CardioGenAI，一种基于机器学习的框架，用于再设计处于开发阶段和已上市的药物，以降低其 hERG 活性同时保留其药理活性。该框架结合了新颖的最先进的判别模型，用于预测 hERG 通道活性，以及针对电压门控 NaV1.5 和 CaV1.2 通道的活性，因为它们可能参与调节由 hERG 通道阻断诱发的心律失常潜能。我们将完整框架应用于匹莫齐特，一种对 hERG 通道表现出高亲和力的 FDA 批准抗精神病药物，并生成了 100 个优化候选物。值得注意的是，候选物中包含氟司必林，该化合物与匹莫齐特属于同一类药物类别（二苯甲烷类），因此具有相似的药理活性，但对 hERG 的结合亲和力弱 700 倍以上。我们设想该方法可有效应用于表现出 hERG 毒性的开发中化合物，为挽救因 hERG 相关安全性问题而停滞的药物开发项目提供手段。我们已将所有软件开源，以促进将用于生成分子假设的 CardioGenAI 框架整合到药物发现工作流程中。
引用
@article{arxiv.2403.07632,
title = {CardioGenAI: A Machine Learning-Based Framework for Re-Engineering Drugs for Reduced hERG Liability},
author = {Gregory W. Kyro and Matthew T. Martin and Eric D. Watt and Victor S. Batista},
journal= {arXiv preprint arXiv:2403.07632},
year = {2024}
}