使用感知器神经网络开发预测尖端扭转型心律失常的模型
生物大分子
2017-10-05 v1 分子网络
定量方法
其他统计学
摘要
某些离子通道的阻断，特别是 hERG 心脏钾通道，会延迟心脏复极化并可能诱发心律失常。在某些情况下，它会导致一种被称为尖端扭转型室性心动过速的潜在危及生命的心律失常。因此，识别具有 TdP 风险的药物至关重要。被确定不会引起心脏离子通道阻断的候选药物更有可能成功通过 II 期和 III 期临床试验（以及临床前工作），并且在后期也不太可能因心脏毒性效应而从市场上撤回。本研究的目的是开发一种 SAR 模型，该模型可用作候选药物致尖端扭转性（引起 TdP 心律失常）潜力的早期筛选。该方法使用由原子 NMR 化学位移和相应的原子间距离组成的描述符，这些描述符被组合成一个三维抽象空间矩阵。该方法被称为 3D-SDAR（三维光谱数据-活性关系），并且可以被查询以识别负责该活性的分子特征，这反过来可以产生简化的 hERG 毒性团。收集自 Kramer 等人的由 55 种 hERG 钾通道抑制剂组成的数据集（包含 32 种具有 TdP 风险的药物和 23 种无 TdP 风险的药物）被用于训练 3D-SDAR 模型。使用具有多层感知器的 ANN 模型来定义独立 3D-SDAR 特征之间的共线性。由 200 次随机迭代构建的组合模型（每次迭代中包含 25% 的分子）产生了以下性能指标：训练集，99.2%；内部测试集，66.7%；外部（盲验）测试集，68.4%。在外部测试集中，70.3% 的 TdP 阳性药物被正确预测。此外，还从 TdP 药物中生成了毒性团。3D-SDAR 被成功用于构建药物诱导的致尖端扭转与非致尖端扭转药物的预测模型。
引用
@article{arxiv.1710.01344,
title = {Development of models for predicting Torsade de Pointes cardiac arrhythmias using perceptron neural networks},
author = {Mohsen Sharifi and Dan Buzatu and Stephen Harris and Jon Wilkes},
journal= {arXiv preprint arXiv:1710.01344},
year = {2017}
}
备注
Accepted for publication in BMC Bioinformatics (Springer) July 2017