全可控性分析发现用于新冠治疗的可解释药物

网络医学已被用于新冠药物重定位。其中一种方法采用结构可控性——一种控制网络（细胞）的理论。出于保护细胞免受病毒感染的动机，我们将该理论推广至全可控性，并引入控制枢纽（control hub）新概念。对任意控制枢纽的扰动会使细胞无法被外源刺激（如病毒感染）控制，故控制枢纽是理想的药物靶标。我们开发了寻找所有控制枢纽的高效算法，并将其应用于最大同质人类蛋白质-蛋白质相互作用网络。新方法优于若干流行基因选择方法，包括基于结构可控性的方法。最终 65 个可成药控制枢纽富集于细胞增殖、凋亡调控、对细胞应激与营养水平的响应等功能，揭示了 SARS-CoV-2 诱导的关键通路。这些可成药控制枢纽导向四类主要药物：抗病毒与抗炎剂、中枢神经系统药物、以及增强免疫的膳食补充剂与激素。其功能也深化了对新冠治疗药物作用机制的理解，使新方法成为可解释的药物重定位方法。一个显著例子是 Fostamatinib，已被证明可降低死亡率、缩短 ICU 住院时长并减轻住院新冠患者疾病严重程度。该药靶向 10 个控制枢纽，其中 9 个为在细胞分化与程序性死亡中起关键作用的激酶。其中一个激酶为 RIPK1，其直接与病毒蛋白 nsp12（病毒 RdRp）相互作用。本研究产生许多非现有药物靶标但富集于膜上蛋白与 NF-$\kappa$B 通路的控制枢纽，因而是新药的优异候选靶标。