通过人工智能与物理方法挖掘强效抑制剂:配体基与结构基药物设计的统一方法
生物大分子
2024-01-11 v2 生物物理
化学物理
数据分析、统计与概率
摘要
新药物分子的可行性是一项耗时耗力的任务,这使得计算机辅助评估成为快速药物发现的重要手段。在此我们开发了一种机器学习算法 iMiner,它通过深度强化学习与使用 AutoDock Vina 的实时 3D 分子对接相结合,为目标蛋白生成新颖的抑制剂分子,从而在约束分子形状和与目标活性位点的分子兼容性的同时创造化学新颖性。此外,通过使用各类奖励函数,我们可以生成与目标配体化学相似的新分子,这些分子可从已知的蛋白结合片段生长而来,以及创建强制与蛋白活性位点中目标残基相互作用的分子。iMiner 算法嵌入在一个复合工作流中,该工作流过滤掉泛筛干扰化合物、Lipinski 规则违例以及较差的合成可及性,并可选与其他对接打分函数交叉验证以及自动化分子动力学模拟以测量姿态稳定性。由于我们的方法仅依赖于目标蛋白的结构,iMiner 可容易地适用于未来任何其他目标蛋白的抑制剂或小分子治疗药物的开发。
引用
@article{arxiv.2110.01806,
title = {Mining for Potent Inhibitors through Artificial Intelligence and Physics: A Unified Methodology for Ligand Based and Structure Based Drug Design},
author = {Jie Li and Oufan Zhang and Yingze Wang and Kunyang Sun and Xingyi Guan and Dorian Bagni and Mojtaba Haghighatlari and Fiona L. Kearns and Conor Parks and Rommie E. Amaro and Teresa Head-Gordon},
journal= {arXiv preprint arXiv:2110.01806},
year = {2024}
}