通过自由能势的集体变量调控肽的动力学

虽然近期的人工智能进步已Transforming 蛋白质结构预测，但蛋白质功能也严重受制于其 underlying free-energy surface 中编码的热力学和动力学特征。本文提出一种数据高效的框架，通过合理重塑自由能景观来控制转换速率，从而工程化蛋白质构象动力学。该方法基于 Collective Variables for Free Energy Surface Tailoring（CV-FEST）框架，在 miniprotein Chignolin 的点突变上进行验证。该框架依赖于基于短分子动力学轨迹的 Harmonic Linear Discriminant Analysis（HLDA）构建的集体变量（CV），这些轨迹局限于折叠和未折叠基底中，仅需有限的局部采样，而无需进行详尽的罕见事件模拟。值得注意的是，仅基于野生型系统导出的 HLDA CV 即可为特定位置的突变提供残基水平的评分，用于预测这些突变是否可能加速或减慢展开转换。此外，与导出的 CV 相关的主要 HLDA 特征值——即折叠和未折叠 ensemble 之间一维统计分离程度的量化度量——在各种突变之间与转换速率显着相关。总体而言，这些结果表明，仅通过最小化的基底内采样即可推断出突变依赖的动力学效应，为通过集体变量设计、自由能景观工程和数据高效的分子模拟指导肽和蛋白质工程提供了实际途径。