基于集合变量引导的小肽自由能面工程
生物物理
2026-03-10 v2 化学物理
摘要
工程化蛋白质和肽的自由能面（FES）是控制构象集合及其对扰动作出反应的核心问题。然而，预测化学修饰（如点突变）如何重塑 FES 并转移构象平衡 remains 挑战性大，尤其在数据稀缺的情境下。基于集合变量自由能面精细化（CV-FEST）框架，我们发展了一种计算方法，利用短时间的无偏分子动力学轨迹来指导突变分析。使用十残基β-发夹CLN025及其单点突变系统图书馆，我们应用谐波线性判别分析（HLDA）从构象数据中提取集合变量。我们发现，仅凭短时间的野生型轨迹学习得到的 HLDA 特征向量可为特定位置的突变在热力学上稳定或失稳折叠态提供残基水平的洞察。扩展此分析，我们表明，跨突变体的主导 HLDA 特征值变化——即在 HLDA 坐标下构象集合间可分性变化的度量——与突变导致的自由能差变化高度相关，这一变化体现在熔解温度上。基于Replica Exchange分子动力学模拟的基准测试表明，这些发现指向了一种有前景且计算成本较低的途径，用于指导生物分子自由能景观的工程化。
引用
@article{arxiv.2602.19906,
title = {Collective Variable-Guided Engineering of the Free-Energy Surface of a Small Peptide},
author = {Muralika Medaparambath and Alexander Zhilkin and Dan Mendels},
journal= {arXiv preprint arXiv:2602.19906},
year = {2026}
}