扩展 R 语言 saemix 软件以适用于非高斯结果

背景与目标：临床试验中越来越多地收集纵向数据，以提供治疗作用和疾病演变信息。连续生物标志物（如靶向激素浓度或病毒载量）的轨迹可以与事件（如恢复或住院）相建模。其他研究可能包括离散疼痛评分、事件次数（计数）或事件发生（生存）。非线性混合效应模型（NLMEM）能够处理个体轨迹间的差异，同时建模群体演变，是这些分析的自然选择。saemix 包是少数几个开源解决方案之一且最为灵活。本文扩展了其对非高斯数据的模型支持。方法：saemix 包通过蒙特色罗琼-期望最大化（SAEM）算法估计参数。在该软件包中，通过指定对数似然函数来指定非高斯模型，可实现对模型公式的最大控制。我们扩展了用于非高斯数据的估计算法以及探索性和诊断图。实现了 bootstrap 方法以估计参数不确定性。为评估 saemix 的性能，我们基于包含来自随机对照试验中离散二元数据的 toe nail 数据集进行了模拟研究。结果：saemix 在模拟研究中表现良好，能够恢复真实参数值，且在不同参数起始值下稳定。还实现了一个联合搜索协变量和个体间变异模型的算法，用于构建协变量模型并应用于类别型和生存型数据。