具有两层随机效应的非线性混合模型的SAEM算法扩展

本文聚焦于多层非线性混合效应模型（MNLMEMs）的参数估计。此类模型用于分析具有多个层次分组的数据（聚类数据、包含多个观测期的临床试验等）。回归函数中个体参数的变异性因此被分解为个体间变异性和更高层次的变异性（例如个体内变异性）。我们提出使用SAEM-MCMC算法的扩展来获得具有两层随机效应的MNLMEMs的最大似然估计。扩展后的SAEM算法被拆分为一个显式直接EM算法和一个随机EM部分。与原始算法相比，需要借助第二层随机效应的条件分布来逼近额外的充分统计量。该估计方法在模拟的药代动力学交叉试验上进行了评估，这些试验模拟了茶碱浓度数据。结果表明，与R软件nlme函数中实现的SAEM算法或FOCE算法相比，几乎所有SAEM估计的偏差和RMSE均更小。最后，我们将扩展的SAEM算法应用于分析ANRS 107-Puzzle 2研究中新型蛋白酶抑制剂阿扎那韦与替诺福韦之间的药代动力学相互作用。结果发现，同时接受两种治疗的患者中阿扎那韦的药时曲线下面积显著降低。