化学空间中的药物-膜渗透率

揭示小类药分子的化学结构与其跨脂质膜被动渗透率之间的关系对于药物应用具有根本重要性。不幸的是，由于可能化合物的数量极其庞大，用少数分子描述符表达的全面结构-渗透率关系的阐明受到了阻碍。在这项工作中，我们先验地减小了化学空间的尺寸和多样性，以解决一个类似但平滑化的结构-性质关系问题。这是通过依赖基于物理的粗粒化模型来减小化学空间尺寸实现的，从而能够以大大降低的计算成本对该空间进行全面探索。我们进行高通量粗粒化（HTCG）模拟，以推导出用两个简单的分子描述符——体相分配自由能和pKa表示的渗透率曲面。该曲面是通过在高通量方案中详尽模拟所有代表小有机分子（从30到160 Da）的粗粒化化合物构建的。我们提供了酸性、碱性和两性离子化合物的结果。回到原子分辨率，对超过500,000种化合物的HTCG预测使我们能够建立特定化学基团与所得渗透系数之间的明确联系，首次实现了逆向设计程序。我们的结果对药物合成具有深远意义：常用化学部分的主导地位缩小了渗透率的范围。