基于粗粒化表征机器学习的化学空间可控探索

化学化合物空间的规模过于庞大，无法被详尽探测。这导致高通量方案大幅子采样，并产生稀疏且非均匀的数据集。我们并非任意选取化合物，而是依据目标性质系统性地探索化学空间。我们首先通过引入跨化合物的马尔可夫链蒙特卡洛方案进行重要性采样。随后在采样数据上训练机器学习（ML）模型以扩展所探测的化学空间区域。我们的提升程序将化合物数量增加了 2 至 10 倍，这得益于 ML 模型的粗粒化表征，其既简化了结构—性质关系，又缩减了化学空间的规模。该 ML 模型正确恢复了转移自由能之间的线性关系。这些线性关系对应于数据集全局性的特征，标定了化学空间中预测可靠的区域——相较于预测方差，这是一种更稳健的替代方案。将粗粒化模拟与 ML 结合，产生了包含 130 万种化合物药物—膜插入自由能的空前数据库。