PDZ结构域上小肽的扩散限制解离

PDZ结构域是介导多种不同细胞中蛋白质-蛋白质组装体形成的结合模体的典型例子。对PDZ功能中结构、化学和动力学之间机制的定量表征是分子生物学面临的一项挑战。本文通过基于PDZ结构域粗粒化描述的分子动力学模拟，研究了天然态拓扑对PDZ-肽复合物热力学和解离动力学的影响。我们的天然态中心方法忽略了化学细节，但纳入了基本结构信息，以再现蛋白质功能动力学与其结合的耦合。我们发现，在生理温度下，肽从PDZ结构域的解离变得越来越具有扩散性，而非热激活，这是由于自由能垒随温度显著降低所致。反过来，这导致该过程相对于从低温计算得出的常规阿伦尼乌斯外推减缓了两个数量级。最后，基于单肽-PDZ接触断裂时间的典型解离事件详细分析，有助于进一步揭示解离机制，并阐明PDZ结构域中功能与动力学之间的关系。