基于螯合控制的生物活性构象稳定化指导类药物样蛋白-蛋白相互作用稳定剂的设计
生物大分子
2020-11-09 v1
摘要
14-3-3 蛋白的蛋白-蛋白相互作用（PPIs）是研究 PPI 稳定的模型系统。复杂的天然产物 Fusicoccin A 可稳定许多 14-3-3 PPI，但不适用于 SAR 研究，这促使人们寻找更具药物样性质的化学物质。然而，能够支持此类研究的药物样 14-3-3 PPI 稳定剂一直难以获得。一个 PPI 与极低效价稳定剂复合物的 X 射线晶体结构揭示了一个意外的非蛋白相互作用的、配体螯合的 Mg2+，从而发现了金属离子依赖的 14-3-3 PPI 稳定效价。这源于一种新颖的螯合控制的生物活性构象稳定效应。金属螯合常与泛 assay 干扰化合物（PAINS）和频繁命中行为相关，但螯合显然也可带来真实的效价提升，并作为一种药物化学策略指导化合物优化。为证明这一点，我们利用该效应设计了首个高效、选择性且药物样的 14-3-3 PPI 稳定剂。
引用
@article{arxiv.2011.03419,
title = {Design Of Drug-Like Protein-Protein Interaction Stabilizers Guided By Chelation-Controlled Bioactive Conformation Stabilization},
author = {Francesco Bosica and Sebastian Andrei and João Filipe Neves and Peter Brandt and Anders Gunnarsson and Isabelle Landrieu and Christian Ottmann and Gavin O'Mahony},
journal= {arXiv preprint arXiv:2011.03419},
year = {2020}
}