基于数据的随机建模揭示单细胞TGF-β信号传导中活动爆发的来源

细胞通过利用将激素信号从细胞膜传递到细胞核的细胞内信号通路来感知其周围环境。TGF-β/SMAD信号传导编码多种细胞命运，控制组织稳态，并在癌症等疾病中失调。该通路在单细胞水平上表现出强烈的异质性，但对不同时间尺度下波动机制的定量理解仍然缺失，部分原因在于对机械性描述信号传导过程的随机模型进行校准的效率低下。在这项工作中，我们分析了单细胞TGF-β/SMAD信号传导，并表明它表现出时间上的随机爆发，这些爆发是剂量依赖性的，其数量和幅度与细胞迁移相关。我们提出了一种随机建模方法，以高计算效率机械性地描述这些通路波动。通过采用高阶数值积分并拟合爆发统计数据，我们实现了高效的定量参数估计，并区分了假设受体层面不同反应中存在噪声的模型。该建模方法表明，TGF-β受体内化进入内体过程中的随机性在观察到的时间爆发中起着关键作用。此外，该模型预测了未测试条件下TGF-β/SMAD信号传导的单细胞动力学，例如，成功反映了信号噪声的记忆效应和细胞对重复刺激的敏感性。综上所述，我们基于爆发分析、噪声建模和路径计算方案的计算框架是一种适用于复杂信号通路数据驱动建模的工具，能够识别时间噪声的来源。