Smad 信号的系统理论

转化生长因子-β（TGF-β）信号是细胞生长与分化的重要调节因子。TGF-β 信号的主要细胞内介质是 Smad 蛋白，其在 TGF-β 刺激下在细胞核中积累并调节靶基因转录。为研究 Smad 核积累的机制，我们发展了典型 Smad 信号的简单数学模型。模型使用已发表数据及我们通过实验测定的细胞 Smad 浓度（亚型 2、3 和 4）构建。我们在水貂肺上皮细胞中发现在相似数量上 Smad2（8.5-12 x 10^4 molecules/cell）与 Smad4（9.3-12 x 10^4 molecules/cell）相当，而二者均多于 Smad3（1.1-2.0 x 10^4 molecules/cell）。模型参数变异与统计分析显示 Smad 核积累对影响 RSmad 磷酸化与去磷酸化速率及核内 Smad 复合物形成/解离的参数最敏感。从模型中删除 Smad4 揭示限速的磷酸化 R-Smad 去磷酸化可能是 Smad 核积累的重要机制。此外我们观察到若去磷酸化迅速，组成型定位于核的 binding factors 不能有效介导 Smad 核积累。因此我们得出结论：在 TGF-β 信号期间，R-Smad 磷酸化与去磷酸化速率的失衡可能是 Smad 核积累的重要机制。