耦合的可逆与不可逆双稳开关介导 TGF-$\beta$ 诱导的上皮 - 间质转化
分子网络
2017-07-26 v5
摘要
上皮 - 间质转化（EMT）在胚胎发育、组织再生和癌症转移中发挥重要作用。尽管已有研究表明多个反馈回路可调控 EMT，但它们如何协同调节细胞对 TGF- 处理的 EMT 响应仍不清楚。我们构建了控制 TGF- 诱导 EMT 的核心调控网络的数学模型。通过确定性分析和随机模拟，我们表明 EMT 是一个顺序的两步程序：上皮细胞首先转变为部分 EMT 状态，随后转变为间质状态，具体取决于 TGF- 刺激的强度和持续时间。在机制上，该系统由耦合的可逆和不可逆双稳开关控制。SNAIL1/miR-34 双负反馈回路负责可逆开关并调节 EMT 的启动，而 ZEB/miR-200 反馈回路负责不可逆开关并控制间质状态的建立。此外，自分泌 TGF-/miR-200 反馈回路使第二个开关不可逆，从而调节 EMT 的维持。这种耦合的双稳开关对参数变化和分子噪声具有鲁棒性。我们为多种实验观察提供了机制性解释。该模型对滞后动态行为、系统对脉冲刺激的响应以及各种扰动做出了若干明确预测，这些预测可直接进行实验验证。
引用
@article{arxiv.1307.4732,
title = {Coupled Reversible and Irreversible Bistable Switches Underlying TGF-\beta-induced Epithelial to Mesenchymal Transition},
author = {Xiao-Jun Tian and Hang Zhang and Jianhua Xing},
journal= {arXiv preprint arXiv:1307.4732},
year = {2017}
}
备注
32 pages, 8 figures, accepted by Biophysical Journal