Bcl-2凋亡开关机制的计算研究

程序性细胞死亡——细胞凋亡是近年来研究最多的生物学现象之一。凋亡调控网络包含几个重要的控制点，其中可能最重要的是Bcl-2凋亡开关。关于其内部工作机制，存在两种假说：间接激活模型和直接激活模型。由于这些假说构成了完整中间模型连续谱的两个极端，我们构建了一个更通用的模型，将这两个模型作为极端情况。通过研究模型参数与稳态响应超敏感性之间的关系，我们找到了能够再现Bcl-2凋亡开关行为的最优相互作用模式。我们的结果表明，刺激-响应超敏感性与Bcl-2效应子（Bcl-2蛋白的一个亚群）的自发激活呈负相关。我们发现超敏感性需要效应子的激活，该激活由Bcl-2蛋白的另一个亚群——激活子介导。我们已经证明，效应子的自激活只有在由单体介导而非寡聚体介导时，才能形成增强超敏感性的反馈回路。鲁棒性分析表明，直接激活假说提出的相互作用模式能够在其内部参数发生较大变化时，保持刺激-响应依赖性并维持超敏感性。而对于中间到间接一侧的模型，这种能力显著降低。本文提出的更通用模型的计算机模拟表明，刺激-响应超敏感性是直接激活模型的一个涌现特性，它无法在间接激活模型内产生。与直接模型相比，引入间接模型特有的相互作用并不能更好地解释Bcl-2的功能。