跨等位基因频谱推进风险基因发现

基因风险因子的发现已彻底改变了人类遗传学，但尽管测序和生物库资源呈指数级扩张，新的基因识别速度却放缓。当前方法针对等位基因频谱的两个极端进行优化：通过负荷测试识别稀有且高渗透力的变异，或通过全基因组关联研究（GWAS）映射常见且低效应的变异。在这两个极端之间的是等位基因频率处于中间且效应大小也较大的变异，这些变异的统计检验功效有限，致病性常被误分类，而基因发现滞后于其可遗传贡献的实证证据。这种“中间缺失”在从神经发育和精神疾病到癌症和衰老等多个疾病领域都存在关键盲点。本综述我们按变异频率类别组织风险基因识别策略，强调每种规模下的方法优势与局限。我们综合多个领域的经验，说明在变异注释、联合建模、表型细化和网络基因推断方面的创新如何延伸至中间频率范围。通过将频率谱作为统一轴，我们提供当前能力的概念图、其局限性以及通向更全面风险基因发现的新兴方向。