一个生物物理蛋白质折叠模型解释了病毒中大多数突变适应度效应

突变的适应度效应分布在一个从致死到有害再到有益的连续谱上。随机突变间的适应度效应分布（DFE）是每个进化模型的基本组成部分，也是对稳健性的数学刻画。近期对五种病毒物种的实验均揭示了一种特征性的双峰形 DFE，在中性和致死处出现峰值。然而，导致所观测适应度效应的表型原因仍然未知，且通常被认为在不同突变间不可预测地变化。通过将群体遗传学模拟与一个简单的生物物理蛋白质折叠模型相结合，我们表明蛋白质热力学稳定性解释了所观测突变效应的很大一部分。我们假设中度失稳突变造成的适应度惩罚与折叠蛋白的减少量成正比，而该减少量连续依赖于折叠自由能（$\Delta G$）。我们模型中的大多数突变通过改变 $\Delta G$ 来影响适应度，而根据简单估计，约 10% 的突变会消除活性并导致无条件致死。将 $\Delta G$ 推至大于 0 的突变也被认为是致死的。与中性网络理论相反，我们发现在突变/选择/漂变的稳态下，高突变率（$m$）导致蛋白质稳定性降低和 DFE 更加分散，即突变稳健性降低。小群体规模（$N$）同样会降低稳定性和稳健性。在我们的模型中，非致死突变连续统平均降低适应度约 2%，而约 10-35% 的突变是致死的，具体取决于 $N$ 和 $m$。补偿性突变在具有高突变率的小群体中很常见。更广泛地，我们得出结论：生物物理与群体遗传力量之间的相互作用塑造了 DFE。