基于转录组条件的个性化急性髓系白血病从头药物生成：元启发式组装与靶向驱动筛选
机器学习
2025-12-25 v1 定量方法
摘要
急性髓系白血病（AML）因其极端的分子异质性和高复发率，在临床上仍是一个挑战。尽管精准医学引入了突变特异性疗法，但许多患者仍缺乏有效的个性化选择。本文提出了一种新颖的端到端计算框架，弥合了患者特异性转录组学与从头药物发现之间的鸿沟。通过分析来自TCGA-LAML队列的批量RNA测序数据，该研究利用加权基因共表达网络分析（WGCNA）优先筛选出20个高价值生物标志物，包括代谢转运蛋白（如HK3）和免疫调节受体（如SIGLEC9）。这些靶点的物理结构使用AlphaFold3建模，并通过DOGSiteScorer引擎定量绘制了可成药热点。随后，开发了一种新颖的、反应优先的进化元启发式算法以及多目标优化编程，该算法在空间对准这些已识别热点的引导下，从片段库中组装新的配体。生成模型产生了结构新颖的化学实体，并强烈偏向于类药空间，QED分数峰值在0.5到0.7之间。通过ADMET分析和SwissDock分子对接的验证，识别出高置信度候选物，例如配体L1，其针对A08A96生物标志物的结合自由能达到-6.571 kcal/mol。这些结果表明，将系统生物学与元启发式分子组装相结合，可以产生药理学上可行、针对患者的先导化合物，为AML及其他癌症的精准肿瘤学提供了一个可扩展的蓝图。
引用
@article{arxiv.2512.21301,
title = {Transcriptome-Conditioned Personalized De Novo Drug Generation for AML Using Metaheuristic Assembly and Target-Driven Filtering},
author = {Abdullah G. Elafifi and Basma Mamdouh and Mariam Hanafy and Muhammed Alaa Eldin and Yosef Khaled and Nesma Mohamed El-Gelany and Tarek H. M. Abou-El-Enien},
journal= {arXiv preprint arXiv:2512.21301},
year = {2025}
}