基于图 Transformer 生成对抗网络的药物候选分子靶向从头设计
机器学习
2025-05-27 v7 生物大分子
定量方法
摘要
发现新颖的药物候选分子是药物研发中最基础且关键的步骤之一。生成式深度学习模型在给定概率分布下创建合成数据，为从头设计分子提供了高潜力。然而，要在现实药物研发流程中可用，这些模型应能够设计类药且以靶标为中心的分子。在本研究中，我们提出了一种端到端的生成系统 DrugGEN，用于与预期靶标蛋白相互作用的药物候选分子的从头设计。所提方法将分子表示为图，并通过由图 Transformer 层构成的生成对抗网络对其进行处理。该系统使用大规模类药化合物与靶标特异性生物活性分子数据集进行训练，以设计针对 AKT1 蛋白的有效抑制分子，该蛋白在多种癌症治疗开发中至关重要。我们进行了分子对接与动力学模拟以评估模型的靶标中心生成性能，并通过注意力分数可视化来考察模型可解释性。同时，选定化合物被化学合成并在体外酶学实验中评估，鉴定出两种在低速摩尔浓度下抑制 AKT1 的生物活性分子。这些结果表明，DrugGEN 的从头设计分子具有在其天然配体水平上与所述 AKT1 蛋白相互作用的高潜力。利用开源的 DrugGEN 代码库，在给定实验已知生物活性分子数据集的情况下，可轻松为其他可成药蛋白训练模型。
引用
@article{arxiv.2302.07868,
title = {Target Specific De Novo Design of Drug Candidate Molecules with Graph Transformer-based Generative Adversarial Networks},
author = {Atabey Ünlü and Elif Çevrim and Melih Gökay Yiğit and Ahmet Sarıgün and Hayriye Çelikbilek and Osman Bayram and Deniz Cansen Kahraman and Abdurrahman Olğaç and Ahmet Sureyya Rifaioğlu and Erden Banoğlu and Tunca Doğan},
journal= {arXiv preprint arXiv:2302.07868},
year = {2025}
}